В структуре сна выделяют две фазы – медленноволнового (переднемозгового) и быстроволнового (заднемозгового, парадоксального) сна, которые сменяют друг друга несколько раз во время ночного сна. Фаза медленного сна составляет 75-80% от общей продолжительности сна.

Вероятными медиаторами, отвечающими за возникновение медленноволнового сна, являются ГАМК, серотонин, пептид «дельта-сна».

В возникновении быстроволнового сна существенную роль играют катехоламины (преимущественно норадреналин) и ацетилхолин.

Дефицит медленноволнового сна вызывает чувство хронической усталости, тревоги, снижение умственной работоспособности, двигательную неуравновешенность. Недостаточность парадоксального сна может стать причиной повышенной возбудимости, неврозов.

Различают несколько причин нарушений сна:

1. физиологические – из-за нарушений нормального биоритма (ночные дежурства);
2. психологические (положительные или отрицательные эмоции, напряжение умственной деятельности, особенно вечером);
3. патологические (боли, кашель, зуд);
4. психиатрические (страх, депрессия);
5. фармакологические (прием кофеина, теофиллина);
6. при специальных синдромах (ночные апноэ, насильственные движения конечностей и пр.);
7. идиопатические - без видимых причин.

Снотворными называются вещества, способствующие засыпанию, нормализующие длительность и глубину сна при его нарушении, не связанном с соматической патологией.

Механизм действия снотворного средства сводится к ослаблению процесса возбуждения и усилению процесса торможения.

Виды нарушений сна:

1. пресомнические, когда нарушен только процесс засыпания;
2. интрасомнические, когда у человека поверхностный сон, частые пробуждения, чувство непрекращающейся умственной деятельности;
3. постсомнические – раннее пробуждение, возможная последующая сонливость.

Принципы назначения снотворных средств:

1. Назначаются тогда, когда причина бессонницы неизвестна или ее нельзя устранить.

2. При нарушении процесса засыпания, но достаточной продолжительности сна применяют препараты короткого и среднего действия. Для удлинения сна (в случаях, когда засыпание не нарушено, но сон кратковременный) назначают снотворные короткого и быстрого действия.

3. Снотворные препараты следует принимать за 20-30 мин до сна при нарушении засыпания.

Требования, предъявляемые к снотворным средствам:

1. Должны действовать быстро, вызывать глубокий и продолжительный (6-8 ч) сон.

2. Вызывать сон, максимально сходный с нормальным физиологическим сном (не нарушать структуру).

3. Должны обладать достаточной широтой терапевтического действия, не должны вызывать побочных эффектов, кумуляции, привыкания, психической и физической зависимости.

Классификация снотворных средств:

Различают три поколения снотворных средств:

I. К первому поколению относят

1. Производные барбитуровой кислоты - барбитураты ,

которые по длительности действия делят на 3 группы:

а) длительного (фенобарбитал, барбитал )

б) средней продолжительности (барбамил, этаминал, циклобарбитал, эстимал )

в) ультракороткового действия (гексенал, тиопентал )

В качестве снотворных применяются две группы барбитуратов.

2. Препараты разных химических групп (хлоралгидрат, метаквалон, натрия оксибутират, фенибут ).

II. Ко второму поколению относят

1. Производные бензодиазепина .

По продолжительности действия делят на:

а) средней продолжительности действия (нитразепам (эуноктин, радедорм, могадон), феназепам, сибазон, флуразепам ),

б) короткого действия (триазолам, мидазолам).

2. Небензодиазепиновые соединения (зопиклон, золпидем)

III. К третьему поколению относят L-триптофан, мелатонин .

При приеме барбитуратов длительного действия снотворный эффект возникает через 30-60 мин и длится 8 и более часов, при приеме препаратов средней продолжительности действия эффект развивается через 10-20 мин и длится 4-6 ч.

Механизм действия барбитуратов :

нарушают синаптическую передачу импульса из-за

1. активирования системы тормозного медиатора (ГАМК),
2. угнетения освобождения ацетилхолина из пресинаптических окончаний.

Раньше других структур головного мозга угнетают восходящую ретикулярную формацию , подавляют ее активирующее влияние на кору головного мозга, что и вызывает гипоноседативный эффект.

Вызывают привыкание, синдром отмены, последействие, нарушают структуру сна. Вместе с тем, укорочение парадоксальной фазы иногда используют у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Барбитураты применяют в качестве противоэпилептических и противосудорожных средств, для премидикации перед операциями, при неврозах, для профилактики и лечения гипербилирубинемии.

Отравление барбитуратами возникает при случайной или преднамеренной передозировке.

Клиническая картина: вялость, сонливость, быстро переходящие в коматозное состояние по типу наркоза, часто патологии органов дыхания или почек.

Смерть чаще всего наступает от паралича структур головного мозга, регулирующих дыхание и сосудодвигательную функцию.

Лечение начинают с промывания желудка, введения активированного угля, форсированного диуреза, устранения ацидоза. При коматозном состоянии больного переводят на ИВЛ, так как кислородное голодание усиливает депрессивное действие барбитуратов.

Хлоралгидрат применяется крайне редко. В организме превращается в трихлорэтанол, обладающий гипноседативным действием. Из-за раздражающего действия применяют в виде клизм с крахмальной слизью. Быстро всасывается, ускоряет наступление сна, но не влияет на продолжительность и структуру, может нарушать функции печени и миокарда из-за метаболита (трихлоруксусной кислоты).

Натрия оксибутират и фенибут действуют подобно медиатору торможения (гамма-аминомасляной кислоте). Длительность действия 3-8 ч. Удлиняет медленноволновый сон, не влияя на быстроволновый. Не вызывает привыкание. Мало вызывает пристрастие.

Метаквалон вызывает сон через 15-30 мин длительностью 6-8 ч. Обладает противокашлевым, противосудорожным, местноанестезирующим и спазмолитическим действием. Усиливает эффекты барбитуратов и анальгетиков. Применяют при бессоннице, в том числе и связанной с острыми и хроническими заболеваниями. При передозировке возможно развитие коматозного состояния, угнетение дыхания, судороги.

Производные бензодиазепина угнетают лимбическую систему и связь лимбической системы с корой. Активируют бензодиазепиновые рецепторы, сопряженные с ионоформ хлора. Активация этих рецепторов облегчает связывание ГАМК с гамма-аминомасляными рецепторами и повышают чувствительность этих рецепторов к тормозному действию гамма-аминомасляной кислоты, раскрывают хлорные каналы, вызывают торможение нейронов, участвующих в формировании эмоций человека.

Чаще всего применяют как снотворное нитразепам, эффект которого проявляется через 20-40 мин и длится 6-8 ч.

Вызывают привыкание, но редко - пристрастие. Могут вызвать симптомы лишения: раздражительность, потливость, страх, нервозность, нарушения засыпания. Поэтому отменяют постепенно.

Триазолам, мидазолам вызывают сон, который длится 2-3 ч и наступает через 10-20 мин.

В настоящее время часто используют комбинацию сибазона и циклобарбитала – релаформ , действие которого начинается через 5-10 мин и длится 6-8 ч. При приеме препарата может возникнуть психическая и физическая зависимость.

Небензодиазепиновые соединения (зопиклон, золпидем) взаимодействуют с ГАМК-бензодиазепин-барбитурным комплексом.

III. L-триптофан является предшественником серотонина. Способствует засыпанию, возникновению сна нормальной глубины и продолжительности, без нарушения его структуры. У препарата большая широта терапевтического действия, нежелательных эффектов не отмечено. Однако препарат пока не нашел широкого применения.

Мелатонин увеличивает концентрацию ГАМК в ЦНС и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, дофамина и серотонина. Регулирует цикл сон -бодрствование. Улучшает качество сна, ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, не вызывает состояния вялости, разбитости после пробуждения.

Обычно снотворные укорачивают фазу «быстрого» сна. При их отмене наступает «феномен отдачи» (удлинение фазы «быстрого» сна и из-за этого кошмары).

При длительном назначении снотворных средств наступает привыкание , т.е. ослабление их действия. Наиболее выраженное привыкание отмечается при назначении барбитуратов, так как они вызывают образование микросомальных ферментов, разрушающих их. Поэтому препараты нельзя назначать длительно, препараты надо менять.

Препараты, которые накапливаются в организме, вызывают «последействие» - сонливость, вялость.

обочные эффекты: головная боль, тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции.

Снотворные применяют не только при бессоннице, но и в качестве

1. седативных (1/5 - 1/10 часть разовых максимальных доз),
2. противосудорожных средств,
3. для потенцирования

• гипертонических,
• спазмолитических,
• антигистаминных средств.

Снотворные средства

Химия и фармакология

Во время сна функционирование гипногенных зон головного мозга структуры таламуса неспецифические медиальные ядра неспецифические ядра гипоталамуса нисходящая РФ повышено а активирующее влияние восходящей части РФ зона бодрствования понижено. Чередование сна и бодрствования связано с изменением в ЦНС концентрации различных медиаторов ряда гормонов других БАВ пептидсна аминокислоты. Лишение ЦНС сна ведет к губительным последствиям без сна человек может обойтись 10 дней. ГАМК 5НТ пептида дельта сна; миорелаксацией снижением...

PAGE 1

СПХФА

Кафедра фармакологии

Лекции по курсу «Фармакология»

тема: Снотворные средства

доц. Н.А. Анисимова

1. ВВЕДЕНИЕ

Сон – жизненно необходимый физиологический процесс, состояние проти-воположное бодрствованию, во время которого происходит рост организма и все восстановительные процессы (СГГ).

По современным представлениям сон – это активный физиологический процесс, одна из форм деятельности мозга. Во время сна функционирование гипногенных зон головного мозга (структуры таламуса - неспецифические медиальные ядра, неспецифические ядра гипоталамуса, нисходящая РФ) повышено, а активирующее влияние восходящей части РФ (зона бодрствования) – понижено. Чередование сна и бодрствования связано с изменением в ЦНС концентрации различных медиаторов, ряда гормонов, других БАВ (пептид-сна, аминокислоты). Гипногенная система – холинергическая (М-ХР), а система бодрствования – медиатор НА. Лишение ЦНС сна ведет к губительным последствиям (без сна человек может обойтись 10 дней). Через 3-5 дней – нарушение памяти, внимания, эмоции, работоспособности.

Сон состоит из 2-х фаз: медленный сон (ортодоксальный = переднемозговой) – занимает 70% от общей продол-жительности. Характеризуется появлением медленной высокоамплитудной синхронизированной биоэлектрической активностью нейронов, конц. ГАМК, 5-НТ, пептида дельта сна; миорелаксацией, снижением АД, ЧСС, рефлекторной активности. Недостаток медленного сна приводит к повышенной усталости, апатии, снижению работоспособности.

Быстроволновой сон (парадоксальный = заднемозговой) – составляет 30% от общей продолжительности сна. Электрофизиологическая активность мозга повышена ( типичная для состояния бодрствования). Неправильная, десинхронизирующая, низкоамплитудная биоэл. активность нейронов. Движение глазных яблок,  АД, учащение сердцебиения, сокращение мышц,  кровообращения головного мозга, сновидения. Преобладает действие симпатической нервной системы.

Недостаток быстрого сна → повышенная возбудимость, неврозы; лишение – нарушение психики через 2-3 дня.

В течение ночи М.и Б. сон сменяются 4-6 раз. Смена фаз осуществляется неспецифическими ядрами таламуса. Нарушение структуры сна отражается на здоровье человека.

Бессонницы не существует. Есть нарушения сна (инсомния, гипосомния, диссомния):

• нарушен процесс засыпания часто у людей молодого возраста, при неврозах. Ослаблена функция восходящей тормозной системы, гиперфункция лимбической системы. Назначают препараты короткого действия, бензадиазепины.
• Человек засыпает, но через некоторое время просыпается и в дальнейшем не может уснуть. Уменьшается общая продолжительность сна. Снижена активность всей гипногенной зоны. Пожилые люди с атеросклерозом мозговых сосудов. Препараты длительного действия.
• Сон поверхностный, беспокойный, с частым пробуждением от нез-начительных раздражителей. Кошмарные сновидения. Сон не при-носит отдыха. Снижена активность зон таламуса АРФ. Увеличивается фаза быстрого сна. Препараты длительного действия, увеличивающие глубину сна.

Причиной могут быть:  ЦНС, сильные боли, кашель, заболевание ЦНС…

1. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА – вещества,

способствующие нормализации сна: ускоряют развитие сна, увеличивают его глубину и продолжительность.

Требования к снотворным средствам :

1. Эффективность при приеме внутрь.
2. Должны давать сон аналогичный естественному.
3. Короткий Т½.
4. Отсутствие последствия (дневная сонливость).
5. Отсутствие “ синдрома отдачи ” .

Большинство снотворных средств изменяют фазовую структуру сна, умень-шая продолжительность «быстрого» сна. Отмена снотворных приводит к синдрому «отдачи», когда продолжительность «быстрого» сна определенное время нарастает. Это сопровождается обильными сновидениями, ночными кошмарами, частыми просыпаниями, раздражительностью, утомляемостью, ухудшается работоспособности. Это явление зависит от дозы, срока, применения, группы снотворных.

1. Отсутствие привыкания, лекарственной. зависимости.
2. Минимальное количество побочных эффектов.

Общий механизм действия снотворных средств заключается в угнетении передачи нервного импульса в синапах ЦНС. При этом наблюдается повышение активности тормозных медиаторов. (Вещество снотворное – это ГАМК – миметики).

Снотворные средства отличаются по химическому строению, по преимущественному влиянию на различные отделы ЦНС, по характеру влияния на ЦНС.

По химическому строению можно выделить:

1. Барбитураты
2. Бензодиазепины (нитразепам, лоразепам, феназепам)
3. производные ГАМК (натрий оксибутират)
4. Вещества различного строения (зопиклон, золпидем, донормил)

По принципу действия:

1. Снотворные с наркотическим типом действия – барбитураты

Сегодня используются редко: а) не высока избирательность в отношении ЦНС, б) небольшая терапевтическая широта

1. Агонисты бензадиазепиновых рецепторов

Бензадиазепины

Препараты разного строения (зопиклон, золпидем)

1. Прямые активаторы ГАМК – рец. (ГАМКэргические средства)

Натрия оксибутират

1. Блокаторы Н 1 – гистаминовых рецепторов

Донормил, дипразин (прометазин)

БАРБИТУРАТЫ

Производные барбитуровой кислоты. Сама кислота лишена снотворных свойств. Влияние на ЦНС появляется при замене атомов водорода различными радикалами при пятом углеродном атоме

N Н R 1

(S ) О ==

N Н R 2

Снотворная активность и длительность действия Барбитуратов зависит от строения радикалов R 1 и R 2 (алильные, арильный). Введение в С 5 – Р h приводит к появлению противосудорожной активности. Замещение О 2 при С 2 на S значи-тельно повышает растворимость в липидах. Такие вещества оказывают очень быстрое, но короткое действие (тиопентал Na – в/в, наркозное средство).

По длительности действия барбитураты использующиеся в качестве снотворных, делятся на вещества:

А) длительного действия: фенобарбитал, барбитал N а

Б) средней продолжительности: барбамил (эстимал), этаминал Na (пентобарбитал)

В) короткого действия: циклобарбитал

Тиопентал N а, гексенал – наркозные средства.

Сегодня из Реестра ЛС исключены все кроме фенобарбитала.

Фармакологические эффекты.

1. ЦНС – Б. Вызывают обратимое угнетение ЦНС. В зависимости от дозы могут давать седативный эффект, сон или состояние наркоза. Облегчают засыпание, способствуют углублению и продлению сна. Назначают за 30-60 мин. до сна, длительность ≈ 8 часов.

Механизм действия.

Снотворный эффект Б. связывают с угнетающим влиянием на восходящую активирующую систему ствола мозга. Поток тонизирующих импульсов в кору головного мозга ослабевает, снижается и функциональная активность, наступает сон (т.е. барбитураты ↓ афферентную импульсацию К.Г.М.). Подробно механизм действия смотри в бензадиазепинах.

Механизм действия барбитратов и бензадиазепинов сходен. В ЦНС существует ГАМК а

l l -

Недостатки:

• даже при однократном приеме возникает последствие (ощущение вя-лости, разбитости, нарушение реакции, внимания).
• Значительно нарушает фазовую структур сна, что дает тяжелый син-дром «отдачи» после прекращения приема препарата (после курса более 5 дней).
• Привыкание возникает через 2 недели.
• Лекарственная зависимость – через 1-3 месяца.
• Малая терапевтическая широта.

1. Печень – Б., особенно фенобарбитал, обладают способностью активизировать работу микросомальных ферментов печени, которые участвуют в метаболизме лекарственных веществ. Такие вещества называются «индуктары микросомальных ферментов печени». В результате:

А) при повторном приеме Б. быстрее разрушаются, возникает привыкание к ним.

Б) быстрее разрушаются другие лекарственные вещества, которые назна-чают вместе с Б.

1. В терапевтических дозах Б. незначительно угнетают дыхание, ССС, ЖКТ, возможны изменения со стороны других структур; угнетение функций может нарастать при длительном приеме, в связи с кумуляцией.

ФК: при введении в организм (внутрь) Б. в плазме крови связываются с белками и длительно находятся в крови, очень медленно выводятся из организма почками.

Этаминал N а (пентобарбитал) - Т½ ≈ 30-40 часов

Фенобарбитал - Т½ ≈ 3,5 дней.

При повторном применении наблюдается материальная кумуляция (→ последствие). Это способствует при длительном применении Б. хроническому отравлению (апатия, сонливость, галлюцинации, нечленораздельная речь, нарушение равновесия, ↓ рефлексов и работы различных систем).

ПК: в настоящее время применяют редко, при серьезных нарушениях сна, когда не эффективны другие средства.

В РЛС остался только фенобарбитал, который обладает дополнительно противосудорожным и спазмолитическим действием. Входит в состав «Корвалола» и других аналогичных препаратов.

См.: противосудорожные средства.

Тиопентал N а, Гексенал, наркозные средства

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАДИАЗЕПИНА

По фармакологическим свойствам относятся к группе транквилизаторов и обладают всеми свойствами транквилизаторов. В данном разделе рассматриваются вещества с сильно выраженным снотворным действием.

Нитрозепам - основной препарат группы.

Снотворный эффект связан с влиянием на лимбическую систему и восх.. РФ мозга → уменьшение эмоционального возбуждения и психического напряжения → развитие сна. Ускоряется наступление сна, глубина и продолжительность. Сон развивается через 30.40 минут и длится 6-8 часов.

Механизм действия : В ЦНС существует ГАМК а бензодиазепин – барбитуратный рецепторный комплекс. В этом комплексе есть ГАМК – рецептор, БД – рецептор, Б – рецептор.

ГАМК – тормозной медиатор во всех отделах ЦНС. Под влиянием ГАМК открываются С l – каналы и в клетку входит много С l - → повышается потенциал постсинаптической мембраны → активность нейронов падает.

БД и Б – аллостерические усиливают действие ГАМК.

ФК: Препараты хорошо всасываются из ЖКТ, метаболизируют в печени.

Т½ ≈ ±20 часов, → почки. Активные метаболиты.

По сравнению с барбитуратами имеют большую терапевтическую широту, ↓ ПбД, меньше нарушают фазовую структуру сна.

ПК: нарушение сна различного характера, особенно на фоне неврозов, эмо-ционального напряжения, чувства тревоги (т.к. лимбическая система отвечает за эмоциональный фон).

ПбД: - последействие (вялость, сонливость, головокружение, ↓ внимание, реакции, памяти, координации, оцепенение, возможность сосредоточиться …),

Привыкание, синдром отмены, лекарственная зависимость,

ЖКТ, аллергия.

ППК: беременность, лактация, миастения, заболевание печени или почек, дыхательная недостаточность.

Из группы транквилизаторов, для улучшения сна можно использовать: феназепам, диазепам, лоразепам, темазепам (сигнопам); за рубежом – триазолам (хальцион), мидазалам (дормикум) Т½ ≈ 5-6 часов

1. ПРЕПАРАТЫ РАЗЛИЧНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ (не бензадиазепин)

1. Импован (зопиклон) – производное циклопиролона (пиролонового ряда).

Золпидем (ивадал) – производная имидопиридина (пиридинового ряда)

Механизм действия: оказывают эффект через ГАМКа – БД – Б – рецептурный комплекс.

Являются агонистами БД – рец, но имеют в отличие от БД другие места связывания – Омега-1, Омега-2 – рецепторы, локализованные в коре и ряде подкорковых структур: → открытие каналов для С l - в клетках ЦНС и усиления тормозного влияния ГАМК.

«+» - не изменяет фазовую структуру сна,

• нет кумуляции, быстро выводится, Т½=3,5 – 6 часов.
• нет последствия, не характерна лекарственная зависимость.

Сон наступает в течении 20-30 мин и длится 6 – 8 часов.

ПК: различные нарушения сна: ситуационные, кратковременные, хроническая инсомния.

ПбД – редко. (Имован – горький привкус во рту)

ППк : повышенная чувствительность, дыхательная недостаточность, миастения, тяжелые нарушения функции печени, беременность, до 18 лет.

Ф.в.: таблетки.

2. Донормил (М.Н. – доксиламин) - снотворное средней продолжительности действия.

Механизм действия : Н 1 – гистаминовый блокатор центрального действия, обладающий и м-ХЛ действием. Ускоряет засыпание, не нарушает фазовую структуру сна, как правило, не дает последствия.

ПбД: связано с м-ХЛ периферическим действием (сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания, нарушение аккомодации)

ППК: глаукома, заболевания предстательной железы.

Ф.в.: таблетки, шипучие таблетки.

Прометазин (пипольфен, дипразин) антиаллергические

Дифенгидрамин (димедрол) Н 1 –блокаторы, преимущественно на периферии

3 . Снотворным эффектом обладают производные ГАМК – N а оксибутират (сильнее) и фенибут (слабее), прямое возбуждение ГАМК – рец. По активности уступают другим снотворным средствам, но имеют меньше осложнений.

4. Различные препараты способствующие наступлению сна.

1) Мелатонин (мелаксена) – при нарушении временной адаптации (нормализация биоритмов). Синтетический аналога гормона эпифиза (из аминокислот растительного происхождения), нет зависимости: за 30-40 мин до сна.

2) Седативные средства растительного происхождения. Моно- или комбинированные препараты.

- Валериана, пустырник, пион, мелиса , хмель, трава пассифлоры

- персен, сано-сол, дормиплан, триосон.

3) Нейролептик – левомепромазин (тизерцин).

Тиоридазин (сонапакс) – доза приблизительно ½ от нейролептической.

ОТРАВЛЕНИЕ СНОТВОРНЫМИ СРЕДСТВАМИ.

Резкое угнетение ЦНС и наступление глубокого наркоза, ↓ дыхания, резкое ↓ АД, слабый и редкий пульс, рефлексы угнетены, ↓ температура тела, зрачки сужены → расширены (паралич), коматозное состояние.

ПОМОЩЬ:

А) предотвратить дальнейшее всасывание снотворного из ЖКТ (промывание, клизмы, активированный уголь,) если прошло не более 3-х часов; слабительные; гемодиализ.

Б) восстановление дыхательной функции, ИВЛ; АД.

В) оксигенерация

Г) форсированный диурез;

Д) при отравлении барбитуратами.

ощелачивание: Na НСО 3 в/в, чтоб повысить переход Б. из ЦНС в кровь → мочу.

Е) Антагонист БД, зопиклона, золпидема – флумазенил.

ГЛАВА 7 СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

ГЛАВА 7 СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Снотворные средства способствуют засыпанию и обеспечивают необходимую продолжительность сна.

В качестве снотворных средств используют препараты разных фармакологических групп. Издавна применяемые традиционные снотворные (барбитураты, некоторые алифатические соединения) по характеру влияния на ЦНС и отсутствию избирательного действия относятся к веществам наркотического типа. В небольших дозах они оказывают седативное 1 (успокаивающее), в средних - снотворное, а в больших дозах - наркотическое действие. Для наркоза их

1 От лат. sedatio - успокоение.

не применяют из-за небольшой наркотической широты и длительного действия - нельзя управлять глубиной наркоза (см. рис. 6.1).

В настоящее время из препаратов, обладающих снотворным эффектом, в основном назначают анксиолитики (транквилизаторы) бензодиазепинового ряда, относящиеся к психотропным веществам (см. главу 11.4).

Снотворные средства оказывают угнетающее действие на межнейронную (синаптическую) передачу в различных образованиях ЦНС (например, в коре большого мозга, афферентных путях, лимбической системе). Для каждой группы снотворных средств характерна определенная локализация действия.

Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют, исходя из принципа их действия и химического строения.

I. Снотворные средства - агонисты бензодиазепиновых рецепторов

1. Производные бензодиазепина Нитразепам Лоразепам Нозепам Темазепам Диазепам Феназепам Флуразепам

2. Препараты разного химического строения («небензодиазепиновые» соединения) Золпидем Зопиклон

II. Снотворные средства с наркотическим типом действия

1. Гетероциклические соединения Производные барбитуровой кислоты (барбитураты) Этаминал-натрий

2. Алифатические соединения Хлоралгидрат

Для нормализации сна используют также отдельные препараты других групп, обладающие снотворными свойствами: блокаторы гистаминовых Н-рецепторов (димедрол; см. главу 25), средство для наркоза, эффективное при приеме внутрь (натрия оксибутират; см. главу 5; 5.2). При нарушении сна, связанного с авиаперелетами на длительные расстояния, рекомендуют препараты гормона эпифиза - мелатонина (см. главу 20.2).

Несмотря на большой объем проведенных исследований, о механизме действия снотворных средств можно говорить только предположительно. Основные затруднения связаны с тем, что неизвестны механизмы развития физиологического сна. По современным представлениям, сон - это активный процесс, при котором функция гипногенных 1 (синхронизирующих) структур головного мозга повышена, а активирующей восходящей ретикулярной формации 2 (вызывающей десинхронизацию ЭЭГ) - понижена. Очевидно, под влиянием снотворных средств изменяется взаимодействие этих двух систем в пользу гипногенной. Действительно, многие из снотворных средств, например барбитураты, оказывают угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, что должно благоприятствовать развитию сна. Однако это лишь один из возможных, но не единственный механизм действия снотворных средств. Так, анксиолитики бензодиазепинового ряда (см. главу 11; 11.4), способствующие развитию сна, в отличие от барбитуратов действуют преимущественно на лимбическую систему и ее связи с другими отделами головного мозга, обеспечивающими циклическую смену бодрствования и сна.

1 От греч. hypnos - сон. К гипногенным зонам относят ряд структур таламуса, гипоталамуса и каудальных отделов ретикулярной формации.

2 Ростральная часть ретикулярной формации.

Большое внимание привлекают вещества, образующиеся в тканях мозга и обладающие снотворной активностью (например, пептид δ-сна). Естественно, что выделение эндогенных соединений, обладающих гипногенными свойствами, представляет большой интерес не только для понимания механизма развития сна, но и для создания лекарственных средств нового типа.

Следует учитывать, что сон, вызываемый большинством снотворных средств, по своему течению отличается от естественного сна. Как известно, в обычных условиях в течение сна несколько раз чередуются так называемый «медленный» сон 1 (ортодоксальный, переднемозговой, синхронизированный; non-REM-sleep) и «быстрый» сон (парадоксальный, заднемозговой, десинхронизированный; сон, сопровождающийся быстрыми движениями глазных яблок; REM-sleep 2). Последний

1 В свою очередь в «медленном» сне выделяют 4 фазы: I фаза - на ЭЭГ: α-, β- и θ-ритмы; II фаза - на ЭЭГ: θ-ритм, веретена, К-комплексы; III фаза - на ЭЭГ: θ- и δ-ритмы, веретена; IV фаза - на ЭЭГ: δ-ритм; III и IV фазы - δ-сон.

2 REM (R apid e ye m ovement)-sleep (англ.) - сон, сопровождающийся быстрыми движениями глазных яблок.

составляет 20-25% от общей продолжительности сна. Длительные нарушения в течение каждой из этих фаз неблагоприятно отражаются на состоянии организма (возникают поведенческие, психические расстройства). Оказалось, что большинство снотворных средств (барбитураты и др.) существенно изменяют структуру сна. Прежде всего это касается «быстрого» сна (увеличивается латентный период появления I фазы «быстрого» сна, уменьшается общая его продолжительность). Отмена снотворных может сопровождаться так называемым феноменом «отдачи», выраженность которого зависит от дозы препаратов и срока их применения. При этом продолжительность «быстрого» сна определенное время превышает обычные величины, латентный период его укорачивается, отмечаются обилие сновидений, ночные кошмары, частые пробуждения. В связи с этим особое внимание привлекают снотворные средства, не оказывающие влияния или минимально воздействующие на соотношение фаз сна и способствующие развитию сна, близкого к естественному.

Не отмечено влияния на «быстрый» сон натрия оксибутирата и хлоралгидрата или это влияние незначительно, однако оба препарата имеют ряд недостатков. Мало влияют на структуру сна золпидем и зопиклон. Препараты из группы бензодиазепинов (нитразепам, диазепам и др.) укорачивают фазу «быстрого» сна в меньшей степени, чем барбитураты.

7.1. АГОНИСТЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Многие анксиолитики, относящиеся к производным бензодиазепина, обладают выраженной снотворной активностью (нитразепам, диазепам, феназепам и др.). Основное их действие заключается в устранении психического напряжения. Наступающее при этом успокоение способствует развитию сна.

Анксиолитики бензодиазепинового ряда (см. главу 11; 11.4) обладают анксиолитической, снотворной, седативной, противосудорожной, мышечно-расслабляющей и амнестической активностью. Анксиолитический и снотворный эффекты связаны преимущественно с их угнетающим влиянием на лимбическую систему (гиппокамп) и в меньшей степени - на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга и кору большого мозга. Мышечно-расслабляющее действие обусловлено подавлением полисинаптических спинальных рефлексов. Механизм противосудорожного (противоэпилептического) действия, очевидно, является результатом активации тормозных процессов мозга, что ограничивает распространение патологической импульсации.

Механизм седативного, снотворного и других эффектов бензодиазепинов связывают с их взаимодействием со специальными бензодиазепиновыми рецепторами 1 . Последние являются частью макромолекулярного комплекса ГАМК А -рецептора, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора (рис. 7.1) 2 . За счет аллостерического вза- имодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМК А -рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМК. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повыша-

1 Бензодиазепины неизбирательно взаимодействуют с разными подтипами бензодиазепиновых рецепторов (сокращенно их обозначают BZ 1 , BZ 2 , BZ 3 , или соответственно ω 1 , ω 2 , ω 3).

2 Макромолекулярный комплекс включает также отдельный участок связывания пикротоксина (аналептик, блокирующий хлорные каналы; в больших дозах вызывает судороги).

Рис. 7.1. Принцип ГАМК-миметического действия бензодиазепинов и барбитуратов. Представлена условная схема ГАМК А -бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса с ионофором хлора.

I - состояние покоя; II - повышение проводимости хлорных каналов под влиянием ГАМК. Бензодиазепины (III) и барбитураты (IV) аллостерически усиливают действие ГАМК. Увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейрона, что усиливает тормозной эффект. ГАМК А -Р - ГАМК А -рецептор; БД-Р - бензодиазепиновый рецептор; Б-Р - барбитуратный рецептор.

ется поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала.

Применяемые бензодиазепины различаются главным образом по фармакокинетике. Часть из них подвергается биотрансформации с образованием активных длительно действующих метаболитов (флуразепам, диазепам и др.). У таких препаратов общая продолжительность действия складывается из длительности эффектов как исходного вещества, так и его метаболитов.

Ряд бензодиазепинов не образуют активных метаболитов либо они быстро инактивируются (лоразепам, темазепам и др.). Препараты этого типа предпочтительнее в качестве снотворных средств, так как последействие у них выражено в меньшей степени.

По продолжительности психоседативного действия производные бензодиазепина могут быть представлены следующими группами 1 .

1. Препараты средней продолжи- тельности действия.

А (t 1/2 = 12-18 ч): лоразепам (ативан), нозепам (оксазепам, тазепам), темазепам (рестроил).

В (t 1 / 2 ≈ 24 ч): нитразепам (радедорм, эуноктин).

2. Препараты длительного действия (t 1/2 = 30-40 ч и более): феназепам, флуразепам (далман), диазепам (сибазон, седуксен).

Все приведенные бензодиазепины вызывают сон продолжительностью 6-8 ч. Однако чем длительнее действие препарата, тем больше вероятность последействия, которое проявляется в течение дня в виде седативного эффекта, замедления двигательных реакций, нарушений памяти. При повторных назначениях происходит кумуляция препаратов, которая находится в прямой зависимости от длительности их действия.

1 Для ориентировки приведены цифры, отражающие «период полужизни» препаратов (t 1/2).

Феномен «отдачи», возникающий при резкой отмене препарата, более типичен для кратковременно действующих бензодиазепинов. Чтобы избежать этого осложнения, бензодиазепины следует отменять постепенно.

Одним из широко применяемых в нашей стране препаратов этой группы является нитразепам. Снотворное действия нитразепама после его введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается до 8 ч. Последействие мало выражено. Нитразепам усиливает и пролонгирует действие средств для наркоза, спирта этилового, снотворных наркотического типа. На сердечно-сосудистую систему здоровых людей практически не влияет.

Хорошо всасывается из кишечника. Биотрансформация нитразепама происходит в печени. Препарат кумулирует. При повторном применении развивается привыкание.

От барбитуратов нитразепам (и другие производные бензодиазепина) отличается в лучшую сторону по следующим признакам: а) в меньшей степени изменяет структуру сна; б) обладает большей широтой терапевтического действия, поэтому меньше опасность острого отравления; в) менее выражена индукция микросомальных ферментов печени; г) меньше риск развития лекарственной зависимости (однако учитывать это необходимо).

Аналогично нитразепаму темазепам и флуразепам используются в основном как снотворные средства. Остальные препараты применяют более широко: как анксиолитики, снотворные, при эпилептическом статусе и по ряду других показаний (см. главу 14.4).

В настоящее время бензодиазепины относятся к числу наиболее оптимальных препаратов для применения в качестве снотворных средств. Особенно эффективны они при нарушении сна, связанном с эмоциональным напряжением, беспокойством, тревогой.

Фармакологию других препаратов см. в главе 14.4.

Антагонистом бензодиазепиновых агонистов является флумазенил.

За последние годы синтезированы снотворные средства, не относящиеся к бензодиазепинам, но обладающие сродством к бензодиазепиновым рецепторам. К этой группе препаратов относятся золпидем и зопиклон (табл. 7.1). Места их связывания с бензодиазепиновыми рецепторами отличаются от таковых для бензодиазепинов. Однако и они приводят к активации ГАМК А -рецепторов, более

Таблица 7.1. Сравнительная оценка золпидема и зопиклона

частому открыванию хлорных ионофоров и развитию гиперполяризации. Усиливается процесс торможения, что и лежит в основе развивающегося снотворного и седативного эффектов.

Золпидем (ивадал) является производным имидазопиридина. Оказывает выраженное снотворное и седативное действие. В незначительной степени выражены анксиолитический, мышечно-расслабляющий, противосудорожный и амнестический эффекты. Избирательно взаимодействует с первым подтипом бензодиазепиновых рецепторов (BZ 1 -, или ω 1 -подтип). Мало влияет на фазы сна.

Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, гипотензия, возбуждение, галлюцинации, атаксия, диспепсические явления, сонливость в дневное время. Феномен «отдачи» выражен в небольшой степени. При длительном приеме возникают привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая), поэтому желательно непродолжительное применение препарата (не более 4 нед).

Сходен с золпидемом препарат зопиклон (имован). Это производное циклопирролона. Обладает снотворным, седативным, анксиолитическим, мышечно-расслабляющим и противосудорожным эффектами.

При длительном применении возникают привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая). Из побочных эффектов отмечаются металлический горький вкус, иногда тошнота, рвота, головная боль, головокружение, аллергические реакции. Возможны психические и поведенческие расстройства, нарушение координации. Феномен «отдачи» выражен в небольшой степени. Длительность применения следует ограничивать 4 нед. В этом случае привыкание и лекарственная зависимость могут не выявляться, а побочные эффекты незначительны.

При передозировке золпидема и зопиклона в качестве антидота используют флумазенил.

7.2. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Значительное число таких снотворных относится к производным барбитуровой кислоты.

Показано, что барбитураты взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМК д -бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышают аффинитет ГАМК к ГАМК д -рецепторам (см. рис. 7.1). Это приводит к более длительному открыванию в нейрональных мембранах каналов для ионов хлора и увеличению их поступления в клетку. При этом тормозной эффект ГАМК усиливается. Таким образом, и в случае барбитуратов успокаивающий и снотворный эффекты также в значительной степени обусловлены их ГАМК-миметическим действием. Однако есть основания считать, что барбитураты, взаимодействуя с мембраной нейронов и изменяя ее физико-химические свойства, нарушают функцию и других ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых). Обсуждается также значение антагонизма барбитуратов в отношении ряда возбуждающих медиаторов (глутамата и др.).

К группе барбитуратов относятся фенобарбитал (люминал, фенобарбитон), этаминал-натрий (пентобарбитал-натрий, нембутал) и другие препараты.

Выделяют препараты длительного действия (фенобарбитал) и средней продолжительности действия (этаминал-натрий). Однако, согласно клиническим наблюдениям, снотворные из обеих групп способствуют развитию сна длительностью около 8 ч. Разная продолжительность действия проявляется в выраженности последействия и степени кумуляции.

В прекращении снотворного действия барбитуратов принимают участие разные процессы. Один из них - энзиматическая инактивация веществ микросомальными ферментами печени. Чаще всего происходит окисление (гидроксилирование радикалов при C 5). В связи с этим при патологии печени, сопровождающейся снижением активности ее ферментных систем, длительность действия барбитуратов увеличивается. Последнее, естественно, относится к тем препаратам, основное количество которых подвергается биотрансформации (этаминалнатрий). Следует учитывать, что барбитураты (особенно фенобарбитал) вызывают индукцию микросомальных ферментов. Поэтому при повторном введении барбитуратов скорость их метаболизма возрастает. Очевидно, что последнее является одной из важных причин развития привыкания к ним. Кроме того, индукция микросомальных ферментов сказывается на скорости биотрансформации соединений из других химических групп.

Продолжительность действия ряда производных барбитуровой кислоты зависит и от скорости их выведения почками. Это относится к соединениям, которые в значительной степени выводятся почками в неизмененном виде (фенобарбитал). При нарушении функции почек действие таких барбитуратов заметно пролонгируется.

Длительность снотворного эффекта зависит также от перераспределения веществ в организме. Имеются в виду главным образом снижение содержания барбитуратов в тканях мозга и их депонирование в жировой ткани в случае высокой липофильности соединений.

При применении барбитуратов (даже однократном) на следующий день после пробуждения может отмечаться последействие - ощущение вялости, разбитости, нарушение психомоторных реакций, внимания. Чем медленнее выводится (инактивируется) препарат, тем выраженнее последействие. Так, снижение содержания фенобарбитала в плазме крови на 50% от введенной дозы (t 1/2) происходит примерно через 3,5 дня, поэтому последействие наблюдается относительно часто. В меньшей степени оно отмечается после применения этаминал-натрия (его t 1/2 составляет 30-40 ч).

Для барбитуратов при повторном их применении характерна материальная кумуляция. Наиболее выражена она у препаратов, медленно выделяющихся из организма (например, у фенобарбитала).

При длительном применении барбитуратов развивается дефицит фазы «быстрого» сна. Как отмечалось, при резкой отмене препаратов возникает так называемый феномен «отдачи», который может сохраняться несколько недель.

Непрерывное длительное применение барбитуратов приводит к развитию привыкания и может быть причиной лекарственной зависимости (психической и физической). При ежедневном использовании барбитуратов привыкание к ним выявляется примерно через 2 нед после начала приема. Скорость развития лекарственной зависимости в значительной степени определяется дозой препарата. Если дозы достаточно велики, лекарственная зависимость может развиться через 1-3 мес. Отмена препарата при наличии лекарственной зависимости сопровождается тяжелыми психическими и соматическими нарушениями (синдром абстиненции). Возникают беспокойство, раздражительность, страх, рвота, нарушение зрения, судороги, ортостатическая гипотензия и др. В тяжелых случаях может наступить смерть.

Вводят барбитураты обычно внутрь, реже - ректально. Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Частично связываются с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами). Легко проникают через тканевые барьеры. Выделяются почками.

В основном барбитураты назначают в качестве снотворных средств (за 30- 60 мин до сна). Однако в последнее время их использование резко уменьшилось в связи с появлением агонистов бензодиазепиновых рецепторов. Фенобарбитал в качестве снотворного средства практически не применяют. Используют барбитураты и как седативные средства (1/3-1/5 и менее от снотворной дозы). Кроме того, фенобарбитал является противоэпилептическим препаратом (см. главу 9).

При использовании барбитуратов в терапевтических дозах каких-либо существенных нарушений со стороны внутренних органов и их систем обычно не наблюдается. Вместе с тем возможны аллергические реакции (кожные поражения, желтуха, лихорадка и др.). Наиболее часто они возникают при назначении фенобарбитала.

Острые отравления барбитуратами возникают в результате случайной или преднамеренной передозировки. Наступает угнетение ЦНС. При тяжелом отравлении развивается кома, сознание отсутствует, рефлекторная активность подавлена. Угнетаются центры продолговатого мозга. В связи с угнетением дыхательного центра снижается объем дыхания. Падает артериальное давление (гипотензия связана не только с центральным действием, но также с угнетающим влиянием веществ на сердце, ганглии, а также с прямым миотропным сосудорасширяющим действием). Нарушается функция почек.

Лечение острых отравлений заключается в ускорении выведения препарата из организма и в поддержании жизненно важных функций. Если введенный барбитурат полностью не всосался из желудочно-кишечного тракта, делают промывание желудка, дают адсорбирующие средства, солевые слабительные. Для ускорения выведения уже всосавшегося вещества назначают большие количества растворов электролитов и осмотические мочегонные или фуросемид (см. главу 16), вызывающие быстрое и значительное увеличение диуреза (так называемый форсированный диурез). Выведению барбитуратов может также способствовать применение щелочных растворов. При очень высоких концентрациях барбитуратов в крови проводят гемосорбцию, а также перитонеальный диализ и гемодиализ.

Одна из основных задач лечения отравлений барбитуратами заключается в налаживании адекватного дыхания и устранении или предупреждении гипоксии. В тяжелых случаях проводят искусственное дыхание. Аналептики (бемегрид, коразол и др.; см. главу 12) назначают только при легких формах отравления; при тяжелом отравлении они не только не способствуют восстановлению дыхания, но могут даже ухудшить состояние пациента. Следует учитывать возможность развития пневмонии. При возникновении гипотензии, коллапса вводят кровь, кровезаменители, а также норадреналин. При почечной недостаточности (олигоурия 1 , анурия 2) нередко показан гемодиализ. Прогноз зависит от дозы снотворного вещества, своевременности начала лечения, состояния организма.

Изложенные принципы лечения острых отравлений барбитуратами используют и при передозировке снотворных средств из других групп.

Хроническое отравление чаще всего возникает при приеме барбитуратов, обладающих выраженной кумуляцией (фенобарбитал). Проявляется это апатией, сонливостью, слабостью, нарушением равновесия, нечленораздельной речью, головокружением. Возможны галлюцинации, психомоторное возбуждение, судороги. Могут страдать также кровообращение, пищеварение, функции печени, почек. При этом следует учитывать возможность развития лекарственной зависимости, при которой нельзя тотчас прекращать введение препарата, так как воз-

1 Уменьшение количества выделяемой мочи. От греч. oligos - малый, uron - моча.

2 Прекращение отделения мочи почками. An (греч.) - отрицание.

никает синдром абстиненции. В связи с этим при лечении хронических отравлений дозу барбитурата снижают постепенно до полной его отмены. Одновременно проводят симптоматическое лечение и психотерапию.

Ряд снотворных средств относится к алифатическим соединениям. Одним из них является хлоралгидрат. Это первое синтетическое снотворное, использованное в практической медицине. Оказывает выраженный снотворный эффект. Способствует развитию сна продолжительностью до 8 ч. От барбитуратов отличается тем, что практически не нарушает структуру сна. В больших дозах вызывает наркоз. Наркотическая широта у хлоралгидрата небольшая (быстро наступает угнетение центров продолговатого мозга).

Всасывается из кишечника быстро. Свободно проходит через тканевые барьеры. В организме превращается в трихлорэтанол (по свойствам аналогичен хлоралгидрату). Хлоралгидрат в небольшой степени стимулирует синтез микросомальных ферментов печени. Метаболиты и конъюгаты хлоралгидрата выделяются почками.

При повторном введении хлоралгидрата к нему развивается привыкание, возможна лекарственная зависимость (психическая и физическая). Кумуляция практически не возникает.

Применяют препарат внутрь или ректально (в клизмах) в качестве снотворного (за 15- 30 мин до сна), седативного или противосудорожного средства.

Хлоралгидрат обладает рядом отрицательных свойств. К ним относится возможное неблагоприятное влияние на паренхиматозные органы: печень, почки, сердце. Проявляются данные токсические эффекты главным образом на фоне патологических изменений этих органов, а также при передозировке. Кроме того, хлоралгидрат оказывает выраженное раздражающее действие, поэтому его обычно назначают в сочетании со слизями. Наиболее целесообразно кратковременное применение хлоралгидрата (1-3 дня).

Применяют снотворные средства достаточно широко. При назначении этих препаратов следует учитывать возможность развития привыкания к ним и лекарственной зависимости. Поэтому целесообразно назначать их в минимальной эффективной дозе и не дольше 1 мес либо делать интервалы между приемами 2-3 дня. Необходимо ориентировать пациентов в способности препаратов вызывать последействие, что может отрицательно влиять на их профессиональную деятельность. Важно также иметь в виду взаимодействие с другими лекарственными веществами и этиловым спиртом. Нельзя не учитывать и изменение фармакокинетики снотворных средств при патологии печени и почек. Отменять препараты следует постепенно, чтобы не развился синдром «отдачи» (а при физической лекарственной зависимости - абстинентный синдром).

I. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ

ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

Производные бензодиазепина

А) препараты короткого действия:

ТРИАЗОЛАМ (ХАЛЬЦИОН)

МИДАЗОЛАМ (ДОРМИКУМ)

Б) препараты средней продолжительности действия:

НОЗЕПАМ (ОКСАЗЕПАМ, ТАЗЕПАМ)

ЛОРАЗЕПАМ (АТИВАН)

ТЕМАЗЕПАМ (НОРМИСОН, РЕСТОРИЛ)

НИТРАЗЕПАМ (РАДЕДОРМ, ЭУНОКТИН, НИТРОСАН)

В) препараты длительного действия:

ФЛУНИТРАЗЕПАМ (РОГИПНОЛ, СОМНУБЕНЕ)

ФЕНАЗЕПАМ

ДИАЗЕПАМ (РЕЛАНИУМ,СИБАЗОН)

Препараты разного химического строения

- производное циклопирролона

ЗОПИКЛОН (ИМОВАН, РЕЛАКСОН, ПИКЛОДОРМ)

- производное имидазопиридина

ЗОЛПИДЕМ (ИВАДАЛ, САНВАЛ)

- производное пиразолопиримидина.

ЗАЛЕПЛОН (АНДАНТЕ)

2. Агонисты мелатониновых рецепторов (синтетические аналоги мелатонина)

РАМЕЛТЕОН (РОЗЕРЕМ)

3. Блокаторы Н 1 – гистаминовых рецепторов (производное этаноламина)

ДОКСИЛАМИН (ДОНОРМИЛ)

II. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ

ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Гетероциклические соединения (произв. барбитуровой кислоты)

ФЕНОБАРБИТАЛ (ЛЮМИНАЛ)

ЭТАМИНАЛ-НАТРИЙ (ПЕНТОБАРБИТАЛ, НЕМБУТАЛ)

Соединения алифатического ряда

НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ

БРОМИЗОВАЛ (БРОМУРАЛ)

ХЛОРАЛГИДРАТ

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Препараты взаимодействуют со специальными бензодиазепиновыми рецепторами (БР). Выделяют 3 подтипа БР ω-рецепторов (ω 1 , ω 2 , ω 3). Рецепторы ω 1 расположены в коре больших полушарий, гипоталамусе, лимбической системе, ω 2 и ω 3 - в спинном мозге и периферической нервной системе. Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ω 1 -рецепторами. Активация рецепторов ω 2 и ω 3 сопровождается развитием противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов.

БР являются частью макромолекулярного комплекса ГАМК А -рецептора, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора. За счет аллостерического взаимодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМК А -рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМК. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повышается поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала. При этом активность ГАМК не возрастает, что обусловливает отсутствие наркотического действия у бензодиазепинов.

ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ

1. Обладают анксиолитической активностью (устраняют чувство тревоги, беспокойства, напряженности и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаивающее (седативное) действие. Устраняют психическое напряжение, что способствует успокоению и развитию сна.

2. Снижают тонус скелетных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность.

3. Потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза.

4. Оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).

5. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно действующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые реализуются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бензодиазепины не следует назначать пациентам, профессиональная деятельность которых требует быстроты реакции и повышенного внимания.

6. При резкой отмене возможен феномен «отдачи».

7. При повторном применении бензодиазепинов развивается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата.

8. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости (как психической, так и физической).

9. Укорачивают фазу быстрого сна, но в меньшей степени, чем производные барбитуровой кислоты.

Принцип ГАМК-миметического действия бензодиазепинов и барбитуратов.

Представлена условная схема ГАМК А -бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса с ионофором хлора:

I - состояние покоя; II - повышение проводимости хлорных каналов под влиянием ГАМК. Бензодиазепины (III) и барбитураты (IV) аллостерически усиливают действие ГАМК. Увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейрона, что усиливает тормозной эффект. ГАМК А -Р - ГАМК А -рецептор; БД-Р - бензодиазепиновый рецептор; Б-Р - барбитуратный рецептор

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

1. Бессонница, связанная с тревогой, стрессовой ситуацией, резкой сменой часовых поясов.

2. Неврозы (нитразепам, нозепам, феназепам)

3. Купирование судорог (феназепам, диазепам)

4. Алкогольная абстиненция (нитразепам, феназепам, диазепам)

5. С целью премедикации при наркозе (флунитразепам, диазепам)

6. Вводный наркоз (флунитразепам)

7. Зудящие дерматозы (диазепам).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

1. Постсомническое действие (более выражено у препаратов длительного и средней длительности действия):

·- сонливость;

·- вялость, мышечной слабость;

·- замедление психических и двигательных реакций;

·- нарушение координации движений и способности к концентрации внимания;

·- антероградная амнезия (потеря памяти на текущие события);

·- утрата полового влечения;

·- артериальная гипотензия;

·- усиление бронхиальной секреции.

ИСКЛЮЧЕНИЕ: нозепам не нарушает физиологическую структуру сна, не вызывает последействие.

2. Парадоксальная реакция на прием препаратов данной группы: эйфория, отсутствия чувства отдыха, гипоманиакальное состояние, галлюцинации.

3. «Феномен отдачи» (более характерен для препаратов длительного и средней длительности действия) - при резкой отмене препарата: «возвратная бессонница», ночные кошмары, плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор, отсутствие аппетита.

4. У пациентов с заболеваниями легких создается опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.

5. Ухудшение течения расстройств дыхания во сне. Из-за центрального миорелаксирующего действия произв. бензодиазепина, возникает дисбаланс движений мышц - дилататоров язычка, мягкого неба и глотки, что приводит к окклюзии верхних дыхательных путей, прекращается поступление воздуха в дыхательные пути, что сопровождается храпом. В конце эпизода гипоксия вызывает «полупробуждение», которое возвращает тонус мышц в состояние бодрствования и возобновляет дыхание.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

1. Наркомания,

2. Дыхательная недостаточность.

3. Миастения.

4. С осторожностью назначают при: холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии.